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無論是在外形、性格和思維上，男性女性之間都有顯著性差異。然而，性別不僅僅影響這些，科學研究表明，性別對許多人類疾病的發生發展有異質性影響，包括肥胖、衰老、新冠感染、阿爾茨海默病等等，以及更為致命的癌癥。

事實上，長期以來，科學家們已經發現性別可以影響癌癥發病率、臨床結局和癌癥生物學。例如，在大多數癌癥類型中，男性患者的預后往往比女性患者更差。這種差異背后的性別特異機制尚未得到深入理解，但一些研究認為Y染色體可能在其中發揮了關鍵功能。

2023年6月21日，國際頂尖學術期刊 Nature 同期發表的兩篇研究論文，揭示了Y染色體在癌癥結局的性別差異中所起到的作用，使得雄性通常比雌性受到更大的不利影響。

其中一篇論文題為：Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer，由德克薩斯大學MD安德森癌癥中心 Ronald DePinho 團隊完成，Jiexi Li 為論文第一作者。

這項研究識別出了Y染色體上的一個上調基因——KDM5D，在雄性小鼠結直腸癌中通過驅動腫瘤侵襲、幫助免疫逃逸造成性別差異。

另一篇論文題為：Y chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity，由美國西達賽奈醫療中心 Dan Theodorescu 團隊和俄亥俄州立大學 Zihai Li 團隊完成，Hany Abdel-Hafiz、Johanna M. Schafer 和陳興宇為論文共同第一作者。

該研究表明，在膀胱癌中，缺失Y染色體會產生更為免疫抑制的腫瘤微環境，造成更差臨床結局。

這些發現將為理解癌癥的性別差異提供基礎生物學證據，或將引導新型癌癥免疫治療方法和潛在癌癥生物標志物的開發，降低與性別相關的癌癥風險。

KDM5D上調導致結腸癌的性別差異

性別對癌癥的發病率、譜系和臨床結果有著深遠的影響，但這種性別差異的分子和遺傳基礎尚不明確。此前有研究推斷為X染色體基因和性激素的影響，但這些研究忽視了人類一個更特殊的染色體——Y染色體。

值得一提的是，癌癥的性別差異在結直腸癌（CRC）中尤其突出，在這種癌癥中，男性的轉移率和死亡率明顯比女性更高。在MD安德森癌癥中心的研究中，通過構建小鼠CRC模型，研究團隊發現，在攜帶致癌突變KRAS（KRAS*）的CRC雄性小鼠中，癌癥的轉移更高、預后更差。

綜合跨物種分子和轉錄組學分析發現，Y染色體上的組蛋白去甲基化酶KDM5D是由KRAS*介導的STAT4轉錄因子激活驅動的轉錄上調基因。此外，KDM5D依賴性染色質標記和轉錄組變化顯示上皮細胞緊密連接和主要組織相容性復合體I類（MHC I）的調節因子受到抑制。

CRC癌細胞的KDM5D缺失增加了緊密連接的完整性，降低了細胞的侵襲性，增強了CD8+ T細胞對癌細胞的殺傷作用。相反，經過KDM5D轉基因工程改造的小鼠，在癌細胞中特異性高表達KDM5D，并表現出更強侵襲性腫瘤的傾向。

Y染色體丟失促進癌癥免疫逃逸

Y染色體對男性性別的決定和精子的發生至關重要。最近的研究表明，Y染色體缺失（LOY）存在于多種癌癥類型中，包括10-40%的膀胱癌。這并不奇怪，因為膀胱癌通常是由環境因素導致，例如接觸煙草或工業化學物質，這些化學暴露都可能導致DNA損傷和LOY。然而LOY與癌癥之間的臨床和生物學意義尚未清楚。

在雪松西奈醫療中心的這項研究中，研究團隊通過基因組學和轉錄組學研究，報道了LOY與膀胱癌患者預后不良相關。研究團隊首先對300名男性膀胱癌患者的臨床數據進行了統計分析，由此識別出Y染色體缺失和較差預后存在關聯。

研究人員接著研究了膀胱癌細胞系，他們發現，與有Y染色體（Y+）的腫瘤相比，缺失Y染色體（Y-）的腫瘤更具侵襲性。高維生長細胞分析表明，Y-腫瘤促進腫瘤微環境中CD8+ T細胞的顯著功能障礙或衰竭。這些缺陷通過單核RNA測序和人類膀胱癌的空間蛋白質組學評估進行了驗證。

更有趣的是，研究團隊還發現，  無論是人類還是小鼠，Y染色體缺失導致腫瘤對某種特定類型免疫療法更敏感。例如，與Y+腫瘤相比，Y-腫瘤在小鼠和癌癥患者中對抗PD1免疫檢查點封鎖治療的反應增加，指明這類膀胱癌亞群的一個潛在治療路線。

當然，從另一個角度來看，這種性別差異也表明，對于不同性別的癌癥患者，其生物標志物和有效治療方法也有所不同，這將促進新型癌癥診斷和治療方法的發展。