近日，復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外一科徐燁教授聯合精準腫瘤中心胡欣教授，成功繪制出迄今國內最大規模的結直腸癌基因組變異圖譜，揭示了中國人群結直腸癌基因組變異特征，并鑒定出其中可精準預測結直腸癌靶向治療和免疫治療療效的基因組標志物，為結直腸癌的基礎臨床轉化拓寬了思路。
相關研究成果日前在國際權威學術期刊《胃腸病學》發表（影響因子：34分）。
結直腸癌是嚴重威脅我國居民生命健康的惡性疾病。“隨著居民生活方式的變化和健康篩查意識的提升，我國結直腸癌發病人數越來越多”，徐燁教授表示，“然而，高化療耐受和高復發轉移率仍是阻礙結直腸癌患者獲得長期生存的‘瓶頸’，約20%~25%的患者在初診時即伴隨轉移，另有30%的Ⅰ~Ⅲ期和65%的Ⅳ期患者出現復發或二次轉移。由于結直腸癌復雜的分子發病機制，致使其具有高度的腫瘤異質性。因此，尋找結直腸癌個體化腫瘤靶標，探索結直腸癌的精準治療，對于打破結直腸癌治療‘瓶頸’具有重要臨床轉化價值。”
目前，以分子免疫治療、靶向治療等治療方式為代表的精準策略已經在結直腸癌研究領域廣泛開展。然而，當前相關治療標準和治療指南絕大多數參考人群為西方群體，基于中國人群的結直腸癌基因組變異特征圖譜仍然處于“空白”狀態。
為此，復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外一科主任徐燁教授聯合精準腫瘤中心副主任胡欣教授，展開了基于中國人群的大規模結直腸癌特異性多基因檢測隊列研究。
探索化療敏感性差的“謎題”，繪制迄今國內最大規模結直腸癌基因組變異圖譜
該研究基于中國人群結直腸腫瘤的前瞻性隊列，納入了869例結直腸癌患者，其中包括586例早期和283例晚期結直腸癌。利用887基因Panel測序，繪制體系和胚系變異圖譜，描述了中國人群結直腸癌臨床病理和基因組變異特征。這也是迄今國內最大規模的結直腸癌前瞻性靶向測序平臺和臨床樣本隊列。
基因圖譜顯示，在結直腸癌體系變異方面，突變頻率前三位分別為TP53（72%）、APC（63%）和KRAS（42%），癌癥信號通路突變圖譜與高加索人群相比差異較大，呈現出中國結直腸癌患者群體的獨有特征。在胚系變異方面，4.6%的患者攜帶DNA損傷修復通路相關的明確致病或可能致病性胚系突變，其中27.5%易感基因攜帶者發生因雜合性缺失或雙等位基因變異導致的“二次打擊”事件。
此外，研究結果表明，BRAF和RBM10單基因驅動突變是轉移性結直腸癌較短無進展生存期的獨立預后因素，且體外實驗表明RBM10表達缺失促進腫瘤細胞增殖、遷移并抑制凋亡。胡欣教授說：“這可能是導致結直腸癌復發轉移的誘因之一。”
基因組變異互作網絡分析共獲得65個共現和106個互斥潛在功能依賴性事件，其中KRAS/AMER1和KRAS/APC共現突變可加速藥物代謝，導致對以化療為基石的治療敏感性較差，從而使得患者在進行化療時臨床獲益有限。
發現“冷、熱”免疫微環境差異，優化結直腸癌免疫治療療效預測機制
研究團隊發現，聯合基因組標志物可優化免疫治療療效預測，且這種預測在本中心免疫檢查點抑制劑治療隊列中得到驗證。
微衛星高度不穩定且插入缺失變異高負荷的腫瘤，在接受免疫治療后完全退縮，展現‘熱’免疫微環境特征，其高免疫原性腫瘤新抗原經MHC-Ⅱ復合物遞呈給CD4+ T細胞而激活細胞毒效應。相反，POLE功能性突變攜帶者接受免疫治療后，疾病發生進展，盡管有極高的腫瘤突變負荷，但大量由非同義單核苷酸變異衍生新抗原的遞呈功能缺陷并多發耗竭，伴隨相對較少活化淋巴細胞浸潤、免疫檢查點表達及PD-1/PD-L1共定位等，整體呈現相對“冷”免疫表型。
“這一發現提示我們可以據此優化預測免疫治療療效的基因組標志物，更精準識別獲益人群，為廣大結直腸癌患者的精準診療提供新希望”，徐燁教授表示。
全國共有49家實驗室報名參加，其中45家提交有效結果，僅23家通過評價活動，通過率為51.1%。
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由伯明翰大學癌癥研究中心英國臨床試驗小組領導的一項開拓性的肺癌研究強調了下一波精準醫學研究，特別是治療基因組復雜癌癥需要考慮的重要因素。
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